Durante más de 60 años, la metformina ha sido un tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, pero los científicos no han comprendido completamente cómo funciona. Investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor, junto con colaboradores internacionales, han identificado ahora un factor inesperado detrás de los efectos de la droga: el cerebro. Al descubrir una vía cerebral implicada en la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre, el equipo ha abierto la puerta a terapias para la diabetes más específicas y eficaces. Los hallazgos fueron publicados en Science Advances.
«Se ha aceptado ampliamente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al reducir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han encontrado que actúa a través del intestino», afirmó el autor correspondiente, el Dr. Makoto Fukuda, profesor asociado de pediatría y nutrición en Baylor. «Analizamos el cerebro, ya que es ampliamente reconocido como un regulador clave del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo. Investigamos si el cerebro contribuye a los efectos antidiabéticos de la metformina y cómo lo hace».
La proteína Rap1 y el hipotálamo
Los investigadores se centraron en una pequeña proteína llamada Rap1, ubicada en una región del cerebro conocida como hipotálamo ventromedial (VMH). Descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre en dosis clínicamente relevantes se basa en la supresión de la actividad de Rap1 en esta área específica del cerebro.
Para probar esta idea, el laboratorio de Fukuda utilizó ratones genéticamente modificados que carecían de Rap1 en el VMH. Estos ratones fueron sometidos a una dieta rica en grasas para modelar la diabetes tipo 2. Cuando fueron tratados con dosis bajas de metformina, sus niveles de azúcar en sangre no mejoraron. Por el contrario, otros tratamientos para la diabetes, como la insulina y los agonistas de GLP-1, siguieron siendo eficaces.
Efectos cerebrales directos de la metformina
Para confirmar aún más el papel del cerebro, los investigadores administraron cantidades muy pequeñas de metformina directamente en el cerebro de ratones diabéticos. Incluso en dosis miles de veces más bajas que las que normalmente se toman por vía oral, el tratamiento provocó una marcada reducción de los niveles de azúcar en sangre.
«También investigamos qué células del VMH estaban involucradas en la mediación de los efectos de la metformina», dijo Fukuda. «Encontramos que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente involucradas en la acción del fármaco».
Activación neuronal y control del azúcar en sangre
Utilizando muestras de tejido cerebral, el equipo midió la actividad eléctrica de estas neuronas. La metformina aumentó la actividad en la mayoría de ellos, pero sólo cuando Rap1 estaba presente. En ratones que carecían de Rap1 en estas neuronas, el fármaco no tuvo ningún efecto, lo que demuestra que Rap1 es necesario para que la metformina active estas células cerebrales y regule el azúcar en sangre.
«Este descubrimiento cambia nuestra forma de pensar sobre la metformina», afirmó Fukuda. «No sólo actúa en el hígado o el intestino, sino que también actúa en el cerebro. Descubrimos que, si bien el hígado y los intestinos necesitan altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos».
Implicaciones para el tratamiento de la diabetes y la salud cerebral
Aunque la mayoría de los medicamentos para la diabetes no se dirigen al cerebro, esta investigación muestra que la metformina ha estado influyendo en las vías cerebrales desde el principio. «Estos hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes que se dirijan directamente a esta vía en el cerebro», afirmó Fukuda. «Además, la metformina es conocida por otros beneficios para la salud, como ralentizar el envejecimiento cerebral. Planeamos investigar si esta misma señalización cerebral Rap1 es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro».
Otros contribuyentes a este trabajo incluyen a Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li y Yong Xu. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University (Japón) y Meiji University (Japón).
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de: Institutos Nacionales de Salud (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), Asociación Estadounidense del Corazón (14BGIA20460080, 15POST22500012) y Asociación Estadounidense de Diabetes (1-17-PDF-138). La Uehara Memorial Foundation, la Takeda Science Foundation, la Japan Foundation for Applied Enzymology y el NMR and Drug Metabolism Core de la Baylor College of Medicine brindaron apoyo adicional.
