Durante 60 años, la metformina ha sido el medicamento de referencia para controlar la diabetes tipo 2. Es conocido por reducir el azúcar en sangre, sin embargo, no existe una imagen completa de cómo funciona realmente. Los científicos han descubierto ahora su efecto inesperado en el cerebro.
La metformina puede afectar el cerebro
La metformina actúa principalmente reduciendo la producción de glucosa en el hígado y actuando a través del intestino. Sin embargo, los científicos del Baylor College of Medicine y colaboradores internacionales han reconocido ahora un nuevo actor que media los efectos clínicamente relevantes de la metformina: el cerebro. Los hallazgos se publican en la revista Science Advances.«Se ha aceptado ampliamente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al reducir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han encontrado que actúa a través del intestino. Examinamos el cerebro, ya que es ampliamente reconocido como un regulador clave del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo. Investigamos si el cerebro contribuye a los efectos antidiabéticos de la metformina y cómo», autor correspondiente, Dr. Makoto Fukuda, profesor asociado de pediatría y nutrición en Baylor.
El papel de Rap1
Durante el estudio, los investigadores observaron una pequeña proteína llamada Rap1. Esta proteína se encuentra en una parte específica del cerebro conocida como hipotálamo ventromedial (VMH). Descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre en dosis clínicamente relevantes depende de la desactivación de Rap1 en esta región del cerebro.Para probar esto, los investigadores utilizaron ratones genéticamente modificados que carecían de Rap1 en su VMH. Luego, estos sujetos de prueba fueron alimentados con una dieta alta en grasas para imitar la diabetes tipo 2. Los investigados descubrieron que el medicamento no lograba reducir el azúcar en la sangre cuando se administraban dosis bajas de metformina. Sin embargo, otros medicamentos para la diabetes, como la insulina y los agonistas de GLP-1, todavía funcionaron.Para confirmar aún más que el cerebro es un actor clave en la eficacia de este fármaco, los investigadores inyectaron pequeñas cantidades de metformina directamente en el cerebro de ratones diabéticos. Observaron una caída significativa del azúcar en sangre, incluso con dosis miles de veces más pequeñas que las que normalmente se administran por vía oral.“También investigamos qué células del VMH participaban en la mediación de los efectos de la metformina. Descubrimos que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente involucradas en la acción del fármaco”, dijo Fukuda.Los observados utilizaron muestras de cerebro para medir qué tan activas estaban las neuronas. Descubrieron que la metformina aumentaba su actividad, pero sólo cuando Rap1 estaba presente. El fármaco no mostró ningún impacto en ratones sin Rap1. Esto confirmó que Rap1 es esencial para que la metformina «encienda» estas células cerebrales y reduzca el azúcar en sangre.«Este descubrimiento cambia nuestra forma de pensar sobre la metformina. No sólo actúa en el hígado o el intestino, sino que también actúa en el cerebro. Descubrimos que, si bien el hígado y los intestinos necesitan altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos», afirmó Fukuda. Aunque algunos medicamentos antidiabéticos actúan sobre el cerebro, este muestra que la metformina, de uso común, lo ha estado haciendo desde siempre. «Estos hallazgos abren la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes que se dirijan directamente a esta vía en el cerebro. Además, la metformina es conocida por otros beneficios para la salud, como ralentizar el envejecimiento cerebral. Planeamos investigar si esta misma señalización cerebral Rap1 es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro», añadió Fukuda.
