Curiosamente, alrededor del 20% de las células B de nuestro cuerpo son autorreactivo. Se dirigen a antígenos que pertenecen a nuestros propios tejidos, no por diseño, sino debido a la forma aleatoria en que se produce la diversidad de las células B: a través de una replicación descuidada, aparentemente diseñada por la evolución para garantizar la diversificación. Afortunadamente, estas células B suelen estar en un estado de inercia atontado y prácticamente dejan nuestros tejidos en paz.
Pero a veces, las células B autorreactivas somnolientas se activan, apuntan a nuestros propios tejidos e instigan uno de los trastornos llamados colectivamente autoinmunidad. Algunas células B autorreactivas despiertas producen anticuerpos que se unen a las proteínas y al ADN dentro de los núcleos de nuestras células. Estos “anticuerpos antinucleares” activados (el sello distintivo del lupus) provocan daños en los tejidos distribuidos aleatoriamente por todo el cuerpo, porque prácticamente todas las células de nuestro cuerpo tienen núcleo.
La gran mayoría de las personas infectadas por el VEB (es decir, la mayoría de nosotros) no tienen idea de que todavía están albergando un virus y nunca contraerán lupus. Pero básicamente todas las personas con lupus están infectadas por el VEB, según han demostrado los estudios. Durante mucho tiempo se sospechó de una conexión entre EBV y lupus, pero hasta ahora nunca se había concretado.
La célula B antinuclear se vuelve irritable
Aunque el EBV latente es ubicuo en el sentido de que casi todo el mundo lo porta, reside sólo en una pequeña fracción de las células B de una persona determinada. Como resultado, hasta el nuevo estudio, era prácticamente imposible que los métodos existentes identificaran las células B infectadas y las distinguieran de las no infectadas. Pero Robinson y sus colegas desarrollaron un sistema de secuenciación de altísima precisión que les permitió hacerlo. Descubrieron que menos de 1 de cada 10.000 células B de un individuo típico infectado con EBV pero por lo demás sano albergan un genoma viral de EBV latente.
Empleando su nueva tecnología de identificación de células B infectadas con EBV junto con bioinformática y experimentación con cultivos celulares, los investigadores descubrieron cómo un número tan pequeño de células infectadas puede causar un poderoso ataque inmunológico a los propios tejidos. En los pacientes con lupus, la fracción de células B infectadas con EBV aumenta a aproximadamente 1 en 400, una diferencia de 25 veces.
Se sabe que el VEB latente, a pesar de su inactividad casi total, ocasionalmente empuja a la célula B en la que ha estado durmiendo para que produzca una única proteína viral, EBNA2. Los investigadores demostraron que esta proteína actúa como un interruptor molecular (en el lenguaje de los genetistas, un «factor de transcripción») que activa una batería de genes en el genoma de la célula B que previamente había estado en reposo. Al menos dos de los genes humanos activados por EBNA2 son recetas de proteínas que son, en sí mismas, factores de transcripción que activan una variedad de otros genes humanos proinflamatorios.
El efecto neto de todos estos fuegos artificiales genéticos es que la célula B se vuelve altamente inflamatoria: se pone su uniforme de “célula presentadora de antígeno profesional” y comienza a estimular otras células inmunes (llamadas células T auxiliares) que comparten una predilección por atacar los componentes nucleares de las células. Estas células T colaboradoras reclutan multitud de otras células B antinucleares, así como células T asesinas antinucleares, feroces perros de ataque del sistema inmunológico.
Cuando esa milicia crece, no importa si alguna de las células B antinucleares recién reclutadas está infectada por el VEB o no. (La gran mayoría de ellos no lo son). Si hay suficientes, el resultado es un ataque de lupus.
¿Qué viene después?
Robinson dijo que sospecha que esta cascada de activación de células B autodirigidas generada por el EBV podría extenderse más allá del lupus a otras enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, donde se han observado indicios de actividad EBNA2 iniciada por el EBV.
La pregunta del millón: si aproximadamente el 95% de nosotros tenemos el VEB latente en nuestras células B, ¿por qué algunos de nosotros, pero no todos, contraemos autoinmunidad? Robinson especula que quizás sólo ciertas cepas de EBV estimulan la transformación de células B infectadas en células “conductoras” presentadoras de antígenos que activan en términos generales grandes cantidades de células B antinucleares.
Muchas empresas están trabajando en una vacuna contra el VEB y se están realizando ensayos clínicos de dicha vacuna. Pero esa vacuna debería administrarse poco después del nacimiento, señaló Robinson, ya que dichas vacunas no pueden eliminar el virus de una persona ya infectada.
La Oficina de Licencias Tecnológicas de la Universidad de Stanford ha presentado una solicitud de patente provisional sobre la propiedad intelectual asociada con los hallazgos del estudio y las tecnologías utilizadas para obtenerlos. Robinson, Younis y un tercer coautor del estudio, Mahesh Pandit, PhD, académico postdoctoral en inmunología y reumatología, son los inventores nombrados en la solicitud. Son cofundadores y accionistas de una empresa, EBVio Inc., una empresa que explora un tratamiento experimental para el lupus, agotamiento ultraprofundo de células B. Este procedimiento implica la aniquilación total de todas las células B circulantes, que son reemplazadas durante los siguientes meses por nuevas células B libres de EBV que nacen continuamente en la médula ósea. Robinson también es director de EBVio Inc. y cofundador y accionista de Flatiron Bio, LLC.
Investigadores del Centro Médico del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU., Cincinnati; la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts; el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Oklahoma; y la Universidad Rockefeller contribuyeron al trabajo.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01AR078268, R01AI173189-01, PATHO-PH2-SUB_17_23 y R01AI024717), el Sistema de Atención Médica VA Palo Alto, la Lupus Research Alliance y la Familia Brennan.
