Un nuevo estudio publicado en Neurociencia de la naturaleza ha descubierto evidencia de que la enfermedad y las condiciones relacionadas de Parkinson pueden comenzar no en el cerebro, sino en los riñones. Los investigadores encontraron que una proteína clave involucrada en el desarrollo de estas enfermedades, llamada alfa-sinucleína, puede acumularse en los riñones y viajar al cerebro a través de las vías nerviosas, especialmente cuando la función renal se ve afectada. Los hallazgos sugieren que la enfermedad renal crónica puede aumentar el riesgo de Parkinson al permitir que los depósitos de proteínas tóxicas se acumulen y se propaguen al sistema nervioso central.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico progresivo que afecta el movimiento, la coordinación y una variedad de funciones no motores. Los síntomas más reconocibles incluyen temblores, rigidez muscular, lentitud de movimiento e inestabilidad postural. Estos síntomas surgen principalmente debido a la pérdida de neuronas productoras de dopamina en una región cerebral llamada sustancia negra. La dopamina es un mensajero químico que juega un papel clave en el control motor, y su agotamiento conduce a los problemas motores distintivos de la enfermedad.
Pero Parkinson no se limita a las dificultades de movimiento. Muchos pacientes también experimentan trastornos del estado de ánimo, deterioro cognitivo, trastornos del sueño y problemas digestivos. Uno de los aspectos más desconcertantes de la enfermedad es que estos síntomas no motores a menudo aparecen años antes de que comiencen los problemas de movimiento, insinuando que el proceso de la enfermedad puede comenzar fuera del cerebro. Los investigadores se han centrado cada vez más en la alfa-sinucleína, una proteína que normalmente existe en las neuronas pero que pueden engañarse y agruparse en agregados tóxicos. Estos grupos de proteínas forman estructuras llamadas cuerpos de Lewy, que se encuentran en el cerebro de las personas con Parkinson y los trastornos relacionados.
La idea de que la alfa-sinucleína mal plegada podría propagarse de los órganos periféricos al cerebro ha ganado tracción en la última década. Por ejemplo, los estudios han demostrado que inyectar estos agregados de proteínas tóxicas en el intestino de los animales puede provocar cambios cerebrales y alteraciones del movimiento con el tiempo. El estudio actual se basa en esa idea al llamar la atención sobre los riñones, lo que sugiere que pueden ser un punto de origen pasado por alto para este proceso de enfermedad, particularmente en personas con función renal deteriorada.
El equipo de investigación utilizó una combinación de muestras de tejido humano y experimentos con animales. Examinaron muestras de riñón de pacientes con enfermedad de Parkinson o trastornos relacionados, así como de personas con enfermedad renal en etapa terminal que no tenían afecciones cerebrales conocidas. Los investigadores también usaron ratones genéticamente modificados, ratones de tipo salvaje normales y ratones con insuficiencia renal para probar cómo se comporta la alfa-sinucleína en el cuerpo en diferentes condiciones. Además, utilizaron técnicas quirúrgicas y el rastreo basado en virus para mapear las conexiones nerviosas entre el riñón y el cerebro.
En su análisis de muestras humanas, los investigadores encontraron que la alfa-sinucleína mal plegada y fosforilada estaba presente en los riñones de 10 de 11 personas que tenían parkinson o demencia con cuerpos de Lewy. Esta proteína anormal se observó principalmente en fibras nerviosas cerca de pequeños vasos sanguíneos. Es importante destacar que se encontraron depósitos de proteínas similares en los riñones de 17 de 20 pacientes con enfermedad renal crónica, a pesar de que no tenían signos de trastornos neurológicos de Parkinson u otros trastornos neurológicos durante la vida. En algunos de estos pacientes, la patología de alfa-sinucleína en etapa temprana también se encontró en la médula espinal, el cerebro medio o la amígdala, las áreas afectadas en la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la enfermedad renal puede establecer en silencio el escenario para una participación cerebral posterior.
En ratones, los investigadores demostraron que los riñones juegan un papel activo en la limpieza de la alfa-sinucleína de la sangre. Cuando inyectaron alfa-sinucleína en ratones sanos, la proteína se acumuló rápidamente en los riñones y luego desapareció, lo que indica un aclaramiento eficiente. Pero en ratones con insuficiencia renal, la proteína se quedó más tiempo en la sangre y se construyó en los riñones. Esta eliminación deteriorada también se observó en experimentos con conejos y en pruebas de laboratorio utilizando tejido renal humano. El equipo descubrió que las enzimas renales llamadas catepsinas son en gran parte responsables de romper la alfa-sinucleína, y estas enzimas no funcionan tan bien cuando los riñones están dañados.
La acumulación de alfa-sinucleína en los riñones resultó tener consecuencias peligrosas. Cuando los investigadores inyectaron fibrillas de alfa-sinucleína tóxica directamente en el torrente sanguíneo de ratones con insuficiencia renal, vieron la proteína propagación no solo en los riñones, sino en el cerebro y la médula espinal. Esto condujo a la aparición de la patología similar a Parkinson en las regiones cerebrales involucradas en el movimiento y la memoria. Los ratones desarrollaron una pérdida de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra del cerebro y mostraron problemas motoros claros, como el mal equilibrio y los patrones anormales de caminata. Nada de esto ocurrió en ratones con riñones sanos inyectados con la misma proteína.
Para investigar cómo la proteína se propagó desde el riñón al cerebro, los investigadores inyectaron fibrillas de alfa-sinucleína directamente en los riñones de ratones genéticamente modificados. Durante los siguientes meses, observaron la proteína que se movía a lo largo de las vías nerviosas conocidas desde el riñón hasta la médula espinal y luego en varias regiones del cerebro. Utilizando trazadores virales y denervación quirúrgica para interrumpir estas vías, confirmaron que la propagación de riñón a cerebro dependía de las conexiones nerviosas intactas. Los ratones cuyos nervios renales se cortaron no desarrollaron patología cerebral incluso después de recibir inyecciones renales directas de alfa-sinucleína tóxica.
Los investigadores también probaron si las células sanguíneas podrían estar contribuyendo al problema. La mayor parte de la alfa-sinucleína en la sangre se encuentra en los glóbulos rojos, y los pacientes con enfermedad renal a menudo tienen glóbulos rojos frágiles o dañados. Para ver si la eliminación de la alfa-sinucleína derivada de la sangre podría prevenir la enfermedad, los investigadores utilizaron trasplantes de médula ósea para reemplazar los glóbulos de los ratones genéticamente modificados con los de ratones knockout de alfa-sinucleína.
El resultado fue una fuerte caída en los niveles de alfa-sinucleína en la sangre, y una reducción significativa en la patología del cerebro. Estos ratones también retuvieron más neuronas de dopamina y tenían menos síntomas motores. Sin embargo, este efecto protector solo se observó cuando los ratones no estaban expuestos a fuentes externas de alfa-sinucleína tóxica. Una vez que las fibrillas se introdujeron directamente, el proceso de la enfermedad se reanudó, incluso en ratones sin alfa-sinucleína derivada de sangre.
Los hallazgos sugieren que el riñón puede actuar como un órgano de puerta de enlace en el desarrollo de enfermedades del cuerpo de Lewy como la de Parkinson. Cuando el riñón funciona correctamente, limpia la alfa-sinucleína de la sangre antes de que pueda dañar. Pero cuando la función renal se ve afectada, la proteína puede acumularse, depositar en el riñón y viajar al cerebro a través de las vías nerviosas. Esto podría ayudar a explicar por qué las personas con enfermedad renal crónica tienen un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson.
Hay algunas limitaciones para el estudio. Aunque los investigadores identificaron un fuerte vínculo entre la disfunción renal y la propagación de la alfa-sinucleína, no está claro si esta vía juega un papel en todos los casos de la enfermedad de Parkinson. No todos con enfermedad renal desarrollan Parkinson, y no todos los casos de Parkinson comienzan con la participación periférica. Además, mientras que los hallazgos en ratones fueron convincentes, la biología humana es más compleja. Se necesita más investigación para comprender cómo opera la vía de rango renal en las personas vivas a lo largo del tiempo e identificar otras rutas potenciales de propagación de proteínas.
Los estudios futuros pueden explorar si dirigirse a la alfa-sinucleína periférica podría ayudar a prevenir o retrasar la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, los medicamentos que mejoran la capacidad del riñón para romper la proteína o las terapias que bloquean su transmisión a lo largo de los nervios pueden ofrecer nuevas vías de tratamiento. Aunque es poco probable que se usen clínicamente la denervación renal o los trasplantes de médula ósea, las terapias basadas en anticuerpos que eliminan la alfa-sinucleína circulante podrían ser una estrategia más práctica.
The study, “Propagation of pathological α-synculein from kidney to brain may contribute to Parkinson’s disease,” was authored by Xin Yuan, Shuke Nie, Yingxu Yang, Congcong Liu, Danhao Xia, Lanxia Meng, Yue Xia, Hua Su, Chun Zhang, Lihong Bu, Min Deng, Keqiang Ye, Jing Xiong, Liam Chen y Zhentao Zhang.
