Mucho ha cambiado en el panorama del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en los últimos años. Donde antes reinaban los tratamientos antiamiloide, ahora las terapias dirigidas a la tau están teniendo su momento de brillar.
La Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (AAIC) que se celebrará en Londres la próxima semana presentará cambios de mentalidad en torno a los objetivos de las enfermedades y enfoques específicos.
«Estamos en los albores de los tratamientos modificadores de enfermedades», dijo Al Sandrock, director ejecutivo de Voyager Therapeutics y líder desde hace mucho tiempo en este espacio. bioespacio.
La aprobación en 2023 de Leqembi de Eisai y Biogen y el posterior visto bueno en 2024 de Kisunla de Eli Lilly marcaron el comienzo de esa nueva era como los dos primeros medicamentos aprobados para eliminar la placa amiloide, que se cree que es uno de los principales impulsores de la enfermedad de Alzheimer. Y aunque esas terapias abrieron un camino, preguntas sobre su seguridad y el grado de eficacia se vislumbra, mientras los fabricantes de medicamentos y los observadores de la industria mantienen sus ojos puestos en la próxima ola.
En la reunión anual de AD/PD, Eisai presentó datos del mundo real que sugieren la seguridad y eficacia a largo plazo de Leqembi en personas homocigotas para APOE4quienes fueron identificados en los ensayos como con mayor riesgo de sufrir hemorragias cerebrales durante el tratamiento. Mientras tanto, Alzheon añadió más detalles a los resultados del ensayo de su candidato en pacientes con el mismo perfil genético.
Para Sandrock, ex director científico de Biogen, hay mucho que esperar.
«Todos estamos esperando saber si el tratamiento temprano con medicamentos antiamiloides funciona mejor o no, y hay algunos ensayos importantes que se realizarán durante el próximo año», dijo. «Y luego nos preguntamos: ¿qué es la segunda ola? Se necesitaron años para validar el amiloide y ahora, para mí, la tau es el siguiente objetivo importante».
Los ovillos de tau en el cerebro se han considerado durante mucho tiempo la otra característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer, junto con las placas amiloides, y los fabricantes de medicamentos se inclinan cada vez más hacia la tau como objetivo importante para nuevos tratamientos. Desde titanes de la industria como Biogen, Eisai y Lilly, hasta estrellas en ascenso como Voyager, el campo está celebrando una letanía de programas a medida que maduran en la clínica, tanto para tau como para amiloide.
En cuanto a los nuevos mecanismos para combatir el Alzheimer, la mayoría coincide en que no existe una solución milagrosa. Y la AAIC mostrará los innumerables enfoques que eventualmente podrían servir para tratar diferentes etapas de la enfermedad.
Sandrock, por ejemplo, cree que dentro de una década, la detección temprana y el tratamiento con una combinación de terapias dirigidas podrían conducir a «un mundo en el que tal vez no tengamos que preocuparnos en absoluto por la enfermedad de Alzheimer».
El ascenso de Tau
En el centro del escenario en AAIC está el tau de Biogen dirigido al candidato diranersen, que «tiene implicaciones en toda la industria como una nueva modalidad», dijo Andrew Tsai, analista y director general de Jefferies. bioespacio.
«Creo que la tau temáticamente podría causar sensación este año», dijo Tsai, señalando el potencial de las terapias dirigidas a la tau para evitar el efecto secundario más destacado de los tratamientos antiamiloide llamado ARIA, que es una inflamación del cerebro.
“Dado el contexto de las terapias tau que han fracasado en el pasado, [diranersen] «Parece ser el primero que tal vez podría tener éxito, y la gente (como yo) generalmente está cansada de hablar sobre amiloide, por lo que un nuevo mecanismo podría ser algo intrigante».
Primeros intentos en los tratamientos dirigidos a tau para el Alzheimer encontraron obstáculos de eficacia en la clínica. El más reciente de ellos fue un candidato en etapa intermedia de Johnson & Johnson llamado posdinemab, con la compañía detener un ensayo de fase 2 cuando no logró frenar el deterioro clínico. J&J lo hará compartir datos completos del estudio de la AAIC.
El candidato tau de Biogen, con licencia exclusiva de su socio Ionis desde hace mucho tiempo, también está al frente y en el centro de Paul Matteis, director general y jefe de investigación terapéutica de Stifel. La compañía se ha comprometido a realizar un ensayo de fase 3 basado en biomarcadores y señales clínicas observadas en un estudio de etapa intermedia que omitido el criterio de valoración principal relacionado con la demencia, lo que hizo que Matteis y otros analistas sintieran curiosidad por ver los datos por sí mismos.
Si bien la terapia dirigida a tau de Biogen no demostró mejoras en una escala de gravedad de la demencia, la compañía promocionó las mejoras cognitivas y de biomarcadores del estudio de Fase 2, dejando a los analistas ansiosos por obtener más datos.
«Aproximadamente el 90% de mi atención se centrará en los datos completos de tau de Biogen, para comprender si los datos tienen sentido», dijo Matteis. “Biogen, a partir de nuestros diálogos con ellos durante el año pasado, ha tenido un listón semi alto para avanzar en el programa debido a lo difícil que es [Leqembi] lanzamiento ha sido. ¿Cómo lo encuadrarán? ¿Y qué aspecto tiene?
Para muchos, los resultados de diranersen de Biogen podrían ser un indicador importante de la eficacia general de tau.
«Esta es la primera vez que vemos que un fármaco dirigido a tau tiene un efecto tanto en la biología como también una señal potencial sobre los efectos clínicos… y esta es la primera señal de que podríamos ir más allá del amiloide», dijo Laura Nisenbaum, directora científica interina de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation. Bioespacio.
Biogen no será la única empresa que promociona la tau en la AAIC. El candidato de la Voyager, que el mes pasado recibió autorización IND que comenzará los ensayos clínicos, es una terapia genética con virus adenoasociado (AAV) llamada VY1706 que utiliza tecnología de cápside para cruzar la barrera hematoencefálica y apuntar a las proteínas tau.
«La neuroterapia ha llegado al punto en el que conocemos los objetivos que queremos perseguir, pero el problema es que muchos de los objetivos no son farmacológicas si sólo se tienen moléculas pequeñas a su disposición, porque las moléculas pequeñas son las únicas que pueden cruzar la barrera hematoencefálica», dijo Sandrock de la Voyager. «Con [VY1706]se podría recibir una terapia genética única que podría cambiar las reglas del juego”.
La Voyager presentará una póster 13 de julio con datos de su estudio habilitante para el IND.
Mantener viva la hipótesis del amiloide
Sin embargo, actualmente, los fármacos antiamiloide siguen siendo las únicas terapias modificadas de la enfermedad aprobadas para el Alzheimer, y Eisai y Biogen están decididos a demostrar la utilidad continua de Leqembi en el panorama del tratamiento.
Eisai ha aprendido de su experiencia con el primer medicamento antiamiloide aprobado por la FDA, Aduhelm, que soportó desafíos regulatorios y de reembolso ante las compañías. lo sacó del mercado en enero de 2024. Ahora, la atención se centra principalmente en Leqembi, que comprende una parte considerable de más de 50 presentaciones que Eisai traerá a AAIC.
Uno de los ensayos más destacados de Leqembi es un estudio del mundo real de tres años de duración con más de trescientos pacientes. Los estudios a largo plazo de Leqembi han demostrado que el mecanismo antiamiloide funciona mejor en pacientes en etapas más tempranas, dijo Lynn Kramer, directora clínica de Eisai. Bioespacio.
También han demostrado la interacción entre amiloide y tau.
«A medida que comenzamos a comprender la biología de la enfermedad, entendemos cuándo se puede interferir en qué etapa de la enfermedad», dijo Kramer. «El Alzheimer es una enfermedad que se acelera con el tiempo, y una vez que se supera el borde del precipicio, los agentes amiloides no funcionan muy bien, porque ahora la tau se ha hecho cargo del proceso».
El vínculo entre tau y amiloide se está volviendo más claro: la presencia de amiloide indica signos tempranos de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, mientras que la tau acompaña al deterioro cognitivo, según Kramer y Sandrock.
Entre las docenas de estudios que involucran a Leqembi, Eisai también presentará la durabilidad del tratamiento, datos de biomarcadores y, fundamentalmente, datos sobre los efectos secundarios de ARIA. Kramer señaló que, con el tiempo, la inflamación cerebral asociada con los medicamentos antiamiloideos ha disminuido de más del 12% de los pacientes en ensayos clínicos anteriores al 8% en la población más grande.
Algunas empresas más pequeñas están trabajando en nuevos enfoques para el amiloide. Esto incluye ProMIS Neurosciences, que utiliza un modelo computacional para descubrir patrones de proteínas amiloides mal plegadas que, según el director ejecutivo, Neil Warma, podrían ayudar a los tratamientos a evitar el problema ARIA.
Aún en sus primeras etapas, ProMIS presentará un cartel destacando los datos de la Fase 1a de su candidato amiloide líder PMN310, que ha ganado Designación Fast Track de la FDA, con datos de seguridad que no muestran eventos adversos graves relacionados con el medicamento, dijo Warma. Un perfil de efectos secundarios más claro podría ayudar a diferenciar el fármaco en la clínica y, potencialmente, en el mercado, añadió.
«Lo que la gente busca, ya sean pacientes, farmacéuticas o inversores, es algo verdaderamente diferenciado, con potencial para modificar la enfermedad», afirmó Warma. «Parte de ese desafío es identificar una determinada especie de proteína beta amiloide que parece ser el factor tóxico».
